世界卫生组织(WHO) 公布了关于幼儿体育活动、睡眠和久坐行为的新指南。指南建议一至四岁儿童至少有 180 分钟进行体育活动。对于二至四岁儿童,久坐屏幕时间应限制在不超过 1 小时,不建议一岁及以下儿童有任何久坐屏幕时间。对于三至四岁儿童,建议最少 10 小时的高质量睡眠。
***咨询电话82433350***微信号whsfnetylbjzx武汉儿童医院预约挂号指南(香港路门诊部2018版)
2005年0~18岁儿童青少年身高百分位数值表(女)年龄3rd10th25th50th75th90th97thSD占成人期身高比值初生~46.647.548.649.750.951.953.01.720.3090.5岁~62.563.965.266.868.469.871.22.320.4161岁~70.071.673.275.076.878.580.22.700.4671.5岁~76.077.779.581.583.685.587.43.030.5072岁~80.982.984.987.289.691.793.93.450.5432.5岁~85.287.489.692.194.697.099.33.730.5733.0岁~88.690.893.195.698.2100.5102.93.780.5953.5岁~92.494.696.899.4102.0104.4106.83.820.6194.0岁~95.898.1100.4103.1105.7108.2110.63.930.6424.5岁~99.2101.5104.0106.7109.5112.1114.74.120.6645.0岁~102.3104.8107.3110.2113.1115.7118.44.270.6865.5岁~105.4108.0110.6113.5116.5119.3122.04.420.7076岁~108.1110.8113.5116.6119.7122.5125.44.600.7267岁~113.3116.2119.2122.5125.9129.0132.14.980.7638岁~118.5121.6124.9128.5132.1135.4138.75.370.8009岁~123.3126.7130.2134.1138.0141.6145.15.800.83510岁~128.3132.1135.9140.1144.4148.2152.06.280.87211岁~134.2138.2142.2146.6151.1155.2159.26.630.91312岁~140.2144.1148.0152.4156.7160.7164.56.470.94913岁~145.0148.6152.2156.3160.3164.0167.66.020.97314岁~147.9151.3154.8158.6162.4165.9169.35.670.98815岁~149.5152.8156.1159.8163.5166.8170.15.480.99516岁~149.8153.1156.4160.1163.8167.1170.35.450.99717岁~150.1153.4156.7160.3164.0167.3170.55.420.99818~19岁150.4153.7157.0160.6164.2167.5170.75.371.000
每位父母都希望自己的孩子能长高,除了遗传因素,我们还有很多事情可以去做。 1、建议大多数儿童10点前睡觉:睡得越久越蹿个。保证足够的睡眠,每天至少要确保有10小时以上的睡眠时间,因为生长素的分泌有昼夜规律,正常人在入睡后45至90分钟,血浆生长素有明显的升高,且夜间生长激素的分泌量超过全天量的1/2以上。孩子睡得好,才能长得高。生长激素是由脑垂体前叶分泌的,分泌越多,越有利于宝宝长高,晚9点至次日上午9点分泌的数量是白天12小时的3倍,因此,要注意生长发育中的儿童的睡眠情况,每晚9点必须入睡,保证幼儿每天10~12小时的睡眠。保证好睡眠同时也要创造良好的睡眠环境,例如保持安静、舒适的床、温暖的被子等。儿童因为出于发育期,并不建议睡软床,普通木床即可。 2、运动:最简单可行的办法可选择让孩子每天双脚跳一百下每分钟共十分钟。医学专家调查研究,统领儿童经常参加体育锻炼的比不爱运动的平均身高相差4厘米到8厘米,有的甚至更多。最有效的长个锻炼项目是弹跳、游泳、吊环、打篮球和引体向上等。而一些消耗体力或负重的运动,如举重、拉力运动、长袍等不利于身高增长。中等强度的运动,如每天一小时左右,项目以慢跑、球类、跳绳等利于儿童所接受的方式,以微微出汗为度,有利于骨骼钙磷代谢,加速矿物质的骨内沉积,使骨密度增加,促进生长发育。儿童青少年经常从事体育运动,能促进骨骼的生长,使骨骼变长、变粗,骨密度增大。经常运动,也使肌纤维变粗,提高肌肉的力量、速度和耐受力。运动还可以消耗多余脂肪,在快速生长期预防肥胖。现在的孩子普遍户外活动不够,没有充分享受阳光和新鲜的空气,没有足够的运动量,这都不利于孩子长高。 3、均衡的营养是确保幼儿长高的基础。牛奶300~500ml/天。注意多摄取蛋白质,尤其是含有氨基酸的食物。多喝牛奶,豆类和豆类制品含有骨骼生长所必须的钙和磷;鱼虾、瘦肉、禽蛋等也含有人体必需的维生素A、D和钙、磷;各种蔬菜如青菜、大白菜、花菜、菠菜等含丰富的维生素C和A一级钙等无机盐。各种水果如橘子、枣类、山楂、柿子等含有丰富的维生素;花生米、杏子、桃脯等也是长个的好食品。而白米、糯米、甜点等食品则应尽量少吃;可乐与果汁也少喝为妙;盐也是增高的大敌,必须养成少吃盐的习惯。青春期的孩子应少吃动物内脏,因其中含有的激素可能会造成孩子的发育过早开始和过早结束。儿童生长发育速度快,身体对钙营养的需求也相应增加,饮食上应多选用鱼虾和海产品等食物。为了保证钙营养的吸收,除了多去户外晒太阳外,还应注意提供含维生素D较丰富的饮食,如蛋、奶、动物肝、海产品等。注意限制宝宝过多地吃糖或甜食,这样易使体内的钙和维生素D被消耗掉,导致身体缺钙。对于身体健康的宝宝,食补是满足他们生长发育最安全、最有效的对策。只有体弱多病的宝宝,才可在医生的指导下对症进行合理的药补。每天一杯奶对孩子补钙十分有好处,但千万别把含乳饮料当成酸奶给宝宝喝。妈妈在为宝宝选购酸奶时要注意看一下包装,一般来讲,含乳饮料中的蛋白质含量大于1%,而酸奶通常大于3%,他们的差别是很大的,妈妈们一定要看清楚。 4、少生病防治各种慢性疾病,如支气管哮喘、慢性肾炎、先天性心脏病、儿童糖尿病、佝偻病、营养不良等,这些疾病均可造成生长障碍,应积极治疗。心理因素对孩子身高发育的影响,这常常是被大家忽略的。如果心理压力过大、长期抑郁,生长发育也会随之受到影响。因此,要想孩子长高,要让孩子保持快乐的心情。 5、好心情保持良好的情绪是促进身高增长的重要因素。 睡眠+运动+营养+不生病=“增高药”。有关研究人员调查了16个省市,近20万青少年的身高情况,发现其身高排列顺序与所在地区日照时间排列顺序呈正相关关系,即日照时间长的地区,青少年长得较高;日照时间短的地区,青少年长得较矮。虽然夏季日照时间长于春季,但由于阳光过分强烈,气温高,孩子户外活动时间反而短于春季。因而,实际上孩子们接受日光照射时间,一年之中以春季最多,对身高影响最大。根据生长发育的季节规律,特别是为了春季长高,我们就需要对孩子在饮食、运动及生活习惯上进行相应调整,以获得最大的生长。有的家长总希望通过药物或器械来帮助孩子生长,需要明确的是并不是所有孩子助长都只能依赖药物、器械,对大多数孩子来讲,充足睡眠+运动+营养+不生病+好心情=“增高药”
先天性甲状腺功能减低症诊疗共识中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华预防医学会儿童保健分会新生儿疾病筛查学组前 言先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism,简称先天性甲低)是引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一,也是可预防、可治疗的疾病。由于先天性甲低患儿在新生儿期可无特异性临床症状或者症状轻微,对新生儿进行群体筛查是早期发现先天性甲低的主要方法。我国自1981年开始进行新生儿先天性甲低的筛查,目前全国筛查覆盖率已经超过60%,发病率约为1/2050[1-4]。随着新生儿疾病筛查在全国范嗣的进一步推广,进行先天性甲低诊治的医疗机构和专科医师不断增多。为规范疾病的诊断和治疗,2010年卫生部颁布了《新生儿疾病筛查技术规范(2010版)》[5]。本文在此规范框架基础上,针对先天性甲低的新生儿筛查、筛查结果分析、诊断和处理、随访等环节,提出进一步的操作共识。定义和病因分类先天性甲低是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病,如果出生后未及时治疗,先天性甲低将导致生长迟缓和智力低下。先天性甲低的分类按病变部位可分为原发性和继发性。原发性甲低即甲状腺本身的疾病所致。其特点为血促甲状腺激素(thyroid.stimulating hormone,TSH)升高和游离甲状腺激素(free thyroxine,FT4。)降低,甲状腺先天性发育异常是最常见病因;继发性甲低病变部位在下丘脑和垂体,又称中枢性甲低,特点为FT4降低,TSH正常或者下降,较为少见。另外还存在一种外周性甲低,因甲状腺激素受体功能缺陷所致,较罕见。先天性甲低按疾病转归又分为持续性甲低及暂时性甲低,持续性甲低指由于甲状腺激素持续缺乏,患儿需终生替代治疗;暂时性甲低指由于母亲或新生儿等各种原因,致使出生时甲状腺激素分泌暂时性缺乏,甲状腺功能可恢复正常的患儿。先天性甲低的病因和分类详见表1[6-19]。在新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血TSH增高而FT4水平在正常范围,称为高TSH血症。高TSH血症的临床转归可能为TSH恢复正常、高TSH血症持续以及TSH进一步升高,FT4水平下降,发展到甲低状态。临床表现一、新生儿期多数先天性甲低患儿出生时无特异性临床症状或症状轻微,但仔细询问病史及体格检查常可发现可疑线索,例如母亲怀孕时常感到胎动少、过期产、巨大儿,生后可出现黄疸较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力差、皮肤花纹(外周血液循环差)、面部臃肿、前后囟较大、便秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等。如果中枢性甲低合并其他垂体促激素缺乏,可表现为低血糖、小阴茎、隐睾以及面中线发育异常,如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。二、婴幼儿及儿童期临床主要表现为智力落后及体格发育落后。患儿常有严重的身材矮小,可有特殊面容(眼距宽、塌鼻梁、唇厚舌大、面色苍黄)、皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便秘以及心功能及消化功能低下、贫血等表现。诊 断一、新生儿筛查先天性甲低发病率高,在新生儿期多无特异性临床症状,如在临床发病后开始治疗,将影响患儿的智力和体格发育。因此,对新生儿进行群体筛查是早期发现,早期诊断的必要手段。卫生部规定新生儿先天性甲低筛查方法为足月新生儿出生72 h后,7 d之内,并充分哺乳,足跟采血,滴于专用滤纸片上测定干血滤纸片TSH值[5]。该方法只能检出原发性甲低和高TSH血症,无法检出中枢性甲低、TSH延迟升高的患儿等[20]。国际上有些国家采用T4+TSH同时筛查的方法,但是筛查成本高[20-21]。由于技术及个体差异,约5%的先天性甲低患儿无法通过新生儿筛查系统检出。因此,对甲低筛查阴性病例,如有可疑症状,临床医生仍然应该采血再次检查甲状腺功能。危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可能出现筛查假阴性结果,必要时应再次采血复查。低或极低出生体重儿由于下丘脑一垂体.甲状腺轴反馈建立延迟,可能出现TSH延迟升高,为防止新生儿筛查假阴性,可在生后2~4周或体重超过2500g时重新采血复查测定TSH、FT4[22-23]。二、确诊性检查测定血清FT4和TSH,FT4浓度不受甲状腺结合球蛋白(TBG)水平影响。若血TSH增高、FT4降低者,诊断为先天性甲状腺功能减低症。若血TSH增高、FT4正常,可诊断为高TSH血症。若TSH止常或降低,FT4降低,诊断为继发性或者中枢性甲低[5]。三、其他辅助检查1.甲状腺B超:可评估甲状腺发育情况,但对异位甲状腺判断不如放射性核素显像敏感,甲状腺肿大常提示甲状腺激素合成障碍或缺碘[24]。2.甲状腺放射性核素摄取和显像:碘123(I-123)或锝99m(Tc99m)由于放射性低常用于新生儿甲状腺核素显像。需注意不要因为做此检查而推迟开始治疗时间。甲状腺放射性核素显像可判断甲状腺的位置、大小、发育情况及摄取功能。甲状腺核素摄取缺乏结合B超可以明确甲状腺是否缺如。甲状腺核素摄取缺乏也可见于TSHβ基因缺陷或受体缺陷、碘转运障碍或存在母源性TRB—Ab,结合甲状腺B超和血清甲状腺球蛋白、TRB-Ab检测,可对先天性甲低的病因进行进一步分析判断。若核素扫描提示甲状腺增大需除外甲状腺激素合成障碍,结合进一步的过氯酸盐排泄试验明确甲状腺碘的氧化和有机化缺陷[25]。3.X线摄片:新生儿膝关节正位片显示股骨远端骨化中心出现延迟,提示可能存在官内甲低。幼儿和儿童手腕部摄片可显示骨成熟明昆延迟。4.甲状腺球蛋白(Tg)测定:Tg可反映甲状腺组织存在和活性,甲状腺发育不良患儿Tg水平明显低于正常对照。甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提示甲状腺存在,需考虑TSH受体突变、碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab,而非甲状腺发育不良[26]。5.抗甲状腺抗体测定:自身免疫性甲状腺疾病的母亲产生的TSH受体阻滞抗体(TRB-Ab)可通过胎盘影响胎儿甲状腺发育和功能。5%孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病,可伴有甲状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体,但TRB-Ab阳性者少见。TRB—Ab可引起暂时性甲低[27]。6.基因学检查:仅在有家族史或其他检杏提示为某种缺陷的甲低时进行,报道甲状腺发育不良者因TTF-1、TTF-2、PAX8等基因突变所致者仅占2%,多数患儿病因不明。7.其他检查:延迟诊断和治疗的患儿需检查血常规、肝功生化、心肌酶谱、血脂;继发性甲低应做下丘脑-垂体部位核磁共振(MRI)及其他垂体激素检查。治 疗无论是原发性或者继发性先天性甲低,一旦确定诊断应该立即治疗。对于新生儿筛查初次结果显示千血滤纸片TSH值超过40 mU/L,同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者,或伴有先天性甲低临床症状与体征者,可不必等静脉血检查结果立即开始左旋甲状腺素钠(L—T4治疗)。不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治疗[20]。治疗首选L—T4,新生儿期先天性甲低初始治疗剂量10~15ug/(kg.d),每日1次口服,尽早使FT4、TSH恢复正常,FT4最好在治疗2周内,TSH在治疗后4周内达到正常。对于伴有严重先天性心脏病患儿,初始治疗剂量应减少。治疗后2周抽血复查,根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量[20,28-30]。在随后的随访中,甲状腺激素维持剂量需个体化。血FT4应维持在平均值至正常上限范围之内,TSH应维持在正常范围内[20,28-30]。L—T4治疗剂量应随静脉血FT4、TSH值调整,婴儿期一般在5~lO ug/(kg.d),1~5岁5-6 ug/(kg.d),5~12岁4~5 ug/(kg.d)。药物过量患儿可有颅缝早闭和甲状腺功能亢进临床表现,如烦躁、多汗等,需及时减量,4周后再次复查[31-35]。对小婴儿,L-T4片剂应压碎后在勺内加人少许水或奶服用,不宜置于奶瓶内喂药,避免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆胺、纤维素和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物或药物同时服用[10]。对于TSH大于10 mU/L,而FT4正常的高TSH血症,复查后TSH仍然增高者应予治疗,L-T4起始治疗剂量可酌情减量,4周后根据TSH水平调整。对于TSH始终维持在6~10 mU/L的婴儿的处理方案目前仍存在争议,在出生头几个月内TSH可有生理性升高。对这种情况的婴儿,需密切随访甲状腺功能。对于L-T4和TSH测定结果正常,而总T4降低者,一般不需治疗。多见于TBG缺乏、早产儿或者新生儿有感染时。对于幼儿及年长儿下丘脑一垂体性甲低,L—T4治疗需从小剂量开始。如伴有肾上腺糖皮质功能不足者,需同时给予生理需要量皮质素治疗,防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。如发现有其他内分泌激素缺乏,应给予相应替代治疗。随 访需定期复查患儿血FT4、TSH浓度,以调整L—T4治疗剂量。治疗后2周首次进行复查。如有异常,调整L—T4剂量后1个月复查。1岁内每2—3个月复查1次,1岁以上3~4个月复查1次,3岁以上6个月复查1次,剂量改变后应在1个月后复查,并同时进行体格发育评估,在1岁、3岁、6岁时进行智力发育评估。部分高TSH血症患儿在随访过程中可发现血FT4增高,需逐步减少服用的L—T4剂量,直至停药观察。先天性甲低伴甲状腺发育异常者需要终生治疗,其他患儿可在正规治疗2—3年后尝试停药1个月,复查甲状腺功能、甲状腺B超或者甲状腺放射性核素显像。治疗剂量较大的患儿如要停药检查,可先减半量,1个月后复查。如TSH增高或伴有FT4降低者,应给予甲状腺素终生治疗。如甲状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症,继续停药并定期随访1年以上,注意部分患儿,TSH会重新升高[20,28-35]。预 后开始治疗的时间早晚、L-T4初始剂量和3岁以内的维持治疗依从性等因素与患儿最终智力水平密切相关。新生儿筛查患儿应尽早开始治疗,及时纠正甲低状态,以避免出现中枢神经系统损害。先天性甲低患儿如能在出生2周内开始足量治疗,大部分患儿的神经系统发育和智力水平可接近正常[20,31-35]。新生儿筛查发现的甲低患儿。经过早期治疗,预后多数良好。晚发现、晚治疗者的体格发育有可能逐步赶上同龄儿童,但神经、精神发育迟缓不可逆。严重的先天性甲低患儿,即使早期治疗者,仍有发生神经系统后遗症的风险。部分治疗延迟者即使智力发育落后不明显,也有可能存在程度不等的听、说、操作及认知反应方面的缺陷[20,31-35]。·423·(顾学范整理)参考文献[1]陈瑞冠,陈蕙英,石树中.等.新生儿三种代谢病筛查一上海地区初步报告.上海医学,1983,6:344-346.[2]徐艳华.秦玉峰,赵正言.中国新生儿先天性甲状腺功能低下症与苯丙酮尿症筛查22年回顾.中华儿科杂志,2009,47:18—22.[3]顾学范,王治国.中国580万新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症的筛查.中华预防医学杂志,2004.38:99—102.[4]Gu XF,Wang ZG,Ye J。et s1.Newborn screening in China:phenylketonuria,congenital hypothyroidism and expanded 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年龄3rd10th25th50th75th90th97thSD占成人期身高比值初生~47.148.149.250.451.652.753.81.760.2920.5岁~64.065.466.868.470.071.573.02.400.3961岁~71.573.174.776.578.480.181.82.730.4431.5岁~76.978.780.682.784.886.788.73.130.4792岁~82.184.186.288.590.993.195.33.530.5122.5岁~86.488.690.893.395.998.2100.53.770.5403.0岁~89.791.994.296.899.4101.8104.13.850.5613.5岁~93.495.798.0100.6103.2105.7108.13.900.5834.0岁~96.799.1101.4104.1106.9109.3111.84.000.6034.5岁~100.0102.4104.9107.7110.5113.1115.74.170.6245.0岁~103.3105.8108.4111.3114.2116.9119.64.330.6445.5岁~106.4109.0111.7114.7117.7120.5123.34.500.6646岁~109.1111.8114.6117.7120.9123.7126.64.670.6827岁~114.6117.6120.6124.0127.4130.5133.75.070.7188岁~119.9123.1126.3130.0133.7137.1140.45.450.7539岁~124.6128.0131.4135.4139.3142.9146.55.830.78410岁~128.7132.3136.0140.2144.4148.2152.06.200.81211岁~132.9136.8140.8145.3149.9154.0158.16.680.84112岁~138.1142.5147.0151.9157.0161.5166.07.420.88013岁~145.0149.6154.3159.5164.8169.5174.27.780.92414岁~152.3156.7161.0165.9170.7175.1179.47.180.96115岁~157.5161.4165.4169.8174.2178.2182.06.530.98316岁~159.9163.6167.4171.6175.8179.5183.26.200.99417岁~160.9164.5168.2172.3176.4180.1183.76.080.99818~19岁161.3164.9168.6172.7176.7180.4183.96.031.000
(2010年版)一、矮小症临床路径标准住院流程 (一)适用对象。第一诊断为矮小症(旧称侏儒症)(ICD-10︰E34.3)。(二)诊断依据。 根据《儿科学》(王卫平主编,高等教育出版社,2004版)、《中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊治指南》(中华儿科杂志,2008年,46:428-430)、《Pediatric Endocinology》(Mark A.Sperling主编,Saunders Elsevier出版社,2007年)、《诸福棠实用儿科学(第七版)》(人民卫生出版社)、《小儿内分泌学》(颜纯、王慕逖主编,人民卫生出版社,2006年)。身高处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下,或低于两个标准差者(身高标准参照2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定的中国2-18岁儿童身高、体重标准差)。(三)治疗方案的选择。根据《儿科学》(王卫平主编,高等教育出版社,2004版)、《中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊治指南》(中华儿科杂志,2008年,46:428-430)、《Pediatric Endocinology》(Mark A.Sperling主编,Saunders Elsevier出版社,2007年)等。1.孤立性生长激素缺乏症药物治疗:生长激素替代治疗。2.甲状腺素功能减低症:甲状腺素替代疗法。3.先天性卵巢发育不全症:一般骨龄12岁前生长激素替代治疗,12岁后联合或单独雌、孕激素治疗。4.联合垂体激素缺乏症:相应缺乏激素替代治疗。5.其他:对因、对症治疗。6.辅助治疗:运动、营养治疗。(四)标准住院日≤3天。(五)进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10︰E34.3矮小症(旧称侏儒症)疾病编码。2.没有明确的矮小病因。3.达到住院标准:符合矮小症诊断标准,并经内分泌专科或儿内科临床医师判断需要住院检查治疗。4.当患者同时具有其他疾病诊断,如在住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时,可以进入路径。(六)住院期间检查项目。1.必需的检查项目:(1)血常规、尿常规、大便常规;(2)甲状腺功能(T3、T4、TSH、FT3、FT4)、乙肝两对半;(3)肝肾功能、血脂、电解质、血糖;(4)骨龄、垂体MRI(怀疑肿瘤时需强化);(5)生长激素激发试验(包括精氨酸激发试验、胰岛素激发试验、可乐定激发试验、左旋多巴,必选2项,其中前两项必选一项)。2.根据患者病情可选择的检查项目:(1)皮质醇、促肾上腺激素释放激素、胰岛素样生长因子1(IGF1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3);(2)骨密度;(3)25羟维生素D3;(4)头颅、胸部、脊柱、骨盆、四肢长骨X光摄片;(5)血气分析;(6)性激素:黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮、催乳素、绒毛膜促性腺激素;(7)戈那瑞林激发试验;(8)绒毛膜促性腺激素试验;(9)染色体核型分析;(10)IGF-1生成试验。(七)治疗方案与药物选择。1.诊断生长激素缺乏症者给予生长激素治疗:生长激素粉剂或水剂,国内常用剂量是0.1–0.15U/kg/d,睡前皮下注射。2.对症治疗药物:根据患者情况选择。(1)诊断甲状腺功能减低者给予甲状腺激素替代治疗:一般选用优甲乐,剂量根据缺乏的程度而异,从小剂量开始,需晨空腹口服给药,开始用药后2-4周复查激素水平并调整剂量。(2)诊断肾上腺皮质功能减退者:选用氢化考的松治疗。(3)其他:根据相应检查结果处理。(八)出院标准。1.患者完善相关检查以及病因评估。2.生长激素激发试验过程顺利,无不良反应。3.没有需要住院处理的并发症和(或)合并症。(九)变异及原因分析。检查发现存在较严重的内科系统性疾病如肾功能不全、先天性心脏病等,需进行积极对症处理,完善相关检查,向家属解释并告知病情、导致住院时间延长,增加住院费用的原因等,并按相应路径或指南进行救治,退出本路径。
中枢性性早熟(central precarious puberty,CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPGA )功能提前启动而导致女孩8岁前,男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5000-1/10000,女孩约为男孩的5~10倍[1]。其对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骼提前愈合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来,世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊疗指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题,亟待解决。为此中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识,以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、 临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP诊断需符合以下标准[2-3]:(1)第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大:盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4ml。(5)HPGA功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题:1.性早熟的年龄界定:性早熟是指女孩的8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示,乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势,但初潮年龄仅略为提前,且具有种族和地域差异 [4]。美国(Lawson Wilkins)儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁,非裔女孩<6岁,但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2.性发育的顺序及进程:性发育是一个连续的过程,且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致,性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,腋毛生长,月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4ml时即标志青春期开始),继而阴茎增长增粗,阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须,出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3~4年,女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似,但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。 在性早熟的诊断过程中,对于典型的界定年龄(女孩8岁,男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断,但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常,可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。 性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants),包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche )。 性发育进程异常时,应警惕以下情况[7-8]:(1)慢性进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty):部分儿童在界定年龄前(7~8岁)出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty):部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实际年龄,由于骨骼成熟早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访,必要是每半年复查骨龄,发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3.生长加速:在性发育的过程中可出现生长加速,一般女孩9-10岁,男孩11-12岁出现生长加速,但具有个体及种族差异,且与性发育分期相关。在Tanner2-4期,女孩出现生长加速的比例则分别为40%、30%、20%,而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速,4%的男孩在Tanner5期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的治疗,则需监测生长情况3~6个月,以进一步评估是否出现生长加速,以及评估是否为快进展型性发育。4、性腺发育评估:女孩盆腔B超:子宫长度3.4~4.0cm,卵巢容积1~3ml(卵巢容积=长*宽*厚*0.5233),并可多个直径≥4mm的卵泡,提示青春期发育。子宫内膜回声具有较高的特异性,但敏感性稍低(42%~87%),可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一,但不能多为与其他外周性性早熟的鉴别手段*7,10。 男孩睾丸:睾丸容积≥4ml(睾丸容积=长*宽*厚*0.71)或睾丸长径>62.5px,提示青春期发育。5.正确评估HPGA功能是否启动:(1)黄体生成素(luteinising hormone,LH)基础水平。在CPP的诊断过程中,LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更有临床意义。但基础LH水平意义有限,因LH为脉冲式分泌;其水平受检测方法的影响而差异较大;缺乏相应的正常值资料;且约50%左右Tanner2 期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验:GnRH激发试验是诊断CPP的金标准,也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响,不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断,在结果评估的过程中应注意以下问题:①激发药物:激发试验应用的药物为GnRH,所用剂量为2.5ug/(kg·次),最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍,峰值在60 ~120min出现,一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代,则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法:应用不同的方法检测时,诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA),LH峰值>9.6U/L(男孩)或>6.9U/L(女孩);免疫化学发光法(ICMA),LH峰值》5.0U/L具提示性腺轴启动。因此,不同的检测方法,不宜采用同一临界值进行结果批判[12-13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值:LH峰值/FSH峰值≥0.6,考虑青春期启动,但应注意同时要满足LH峰≥5.0U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标,易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中,FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10] 。⑤另外,在判断结果时,尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿,在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时,GnRH激发试验可为假阴性。对此疑小儿心密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等,必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平:性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大,低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100pg/ml)时,应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断 根据病因CPP又分为:特发性CPP和继发性CPP (继发于中枢神经系统异常、继法于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后,即应进行CPP的病因诊断,根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测,以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病变:下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿、中枢神经系统感染获得性损伤:外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常:脑积水,视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生症 McCune—Albright综合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲状腺功能减低症1.头颅影像学检查排除神经系统异常:CPP以女孩多见,其中80%~90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中,中枢神经系统异常比例约为20%,且年龄越小,影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但25%~90%的患儿具有器质性原因,约2/3的患儿有神经系统异常,50%,左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此,对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15-16]。6~8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议,但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2.排除其他继发性疾病:在CPP的诊断过程中,还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症本病大多为21羟化酶缺乏,是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗,阴囊色素沉着,睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速,骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)(2)McCune—Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良,多见于女性,是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征,可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常,还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同,常先有阴道出血发生;乳头、乳晕着色深;血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下;GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展,部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致,呈家族性[18]。患儿2~3岁时出现睾丸增大,睾酮水平明显增高,骨龄明显增速,但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时,下丘脑分泌TRH增加,由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性,TRH不仅促进垂体分泌TSH增多,同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19-20]。患儿临床出现性早熟的表现,如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。 三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟,好发于2岁前的女童。除乳房发育外,不伴有其他性发育的征象,无生长加速和骨骼发育提前,不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程,但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21-22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查,常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。 【CPP的治疗】 一、病因治疗对继发性CPP,应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗,如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术;但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗 特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP,并取得较好临床效果。1.治疗范围:CPP。的治疗首先应明确治疗范围,并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高,骨龄身高<身高的2个标准差(一2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前,但生长速率亦高于正常,预测成人身高无明显受损的CPP患儿,则不需立即治疗,应定期复查身高和骨龄变化,随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意,目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测,但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2.GnRHa的药物种类:GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸,即甘氨酸置换成D一色氨酸、D一丝氨酸、D一组氨酸或D.亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物,其药效是天然GnRH的15~200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体-性腺轴,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。3.GnRHa治疗方案:关于GnRHa的用药量及用药方案,目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg,此后剂量为80~100ug/(kg·4周),或采用通常剂量3.75 mg,每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2-3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60—160ug(kg·4周);亮丙瑞林的治疗剂量为30~180 ug/(kg·4周),甚至可达350ug/(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采 用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物,并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7、10、23],但宜谨慎,并注意进一步评估诊断及病情。4.治疗监测:GnRHa治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等;每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平,以评估性腺轴抑制情况,但监测方法目前尚未形成共识[10-12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估,必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标:生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;男孩睾丸容积减小或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于受抑制状态[10、12、23]。治疗过程中若出现以下几种情况,则应注意认真评估诊断,排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血,与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关,但同时应重新评估诊断是否正确,注意排除肿瘤等疾病[6];(2)生长速率显著下降(≤2SI)S);(3)骨龄进展迅速。另外,阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现,并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认,但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24-27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现,终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中,治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降,部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明,可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面,包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变;过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变;GnRHa对生长因子子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28-30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料,目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH,但需密切监测。5.GnRHa停药时机[10、23]:取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上;骨龄12~13岁(女孩12岁,男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望,医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标,如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标,骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中,以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化,停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6.安全性监测:GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛,但通常短暂轻微,不影响治疗。10%~15%的患儿可出现局部反应,过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3~7 d后可出现少量阴道出血,与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复,促性腺激素以及雌激素水平升高,子宫、卵巢恢复发育。停药后2~61个月(平均12~16个月)可出现月经初潮,且60%~90%的患者出现规律的月经周期,与正常女孩无显著差异,未见有不育的报道[10,31-33]。最新大样本横向研究显示,GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似,自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题,需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(bobymass index,BMI) 已有资料显示,女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初,BMI即高于正常平均值,长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势,BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比,明显超重的CPP女孩,发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加,但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生,文献报道不一[32-35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组,但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关,未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状,如痤疮、多毛,伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现,CPP女孩在诊断时,其子宫、卵巢通常增大;在开始治疗3个月后,子宫、卵巢的容积可降至正常范围;停止治疗后,子宫卵巢的容积仍在正常范同,且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现,与健康女性相比,CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。”。在一般人群中,PCOS的发生率为5%~10%而CPP女孩中PCOS的发生率为0~12%弘[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子,当这些风险因子与CPP同时存在时,是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density,BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间,由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限,但BMD值没有变化或轻微降低,且治疗停止后,骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高,而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白 /总胆同醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早,上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中,部分患儿脂代谢的异常可能更加明显,但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。 (6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。7.非CPP领域的GnRHa应用 以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限,不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时,单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效,尚需进一步大样本研究。 三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists) GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体,因不具有“点火效应”,且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复,应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。 总之,CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行,其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗,同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征,采用个体化治疗方案,并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测,确保用药的有效性与安全性。 (梁雁 杜敏联 罗小平执笔)
乳房早发育(premature thelarche, PT)是指女孩8岁前孤立性乳房发育,而无其它第二性征成熟体征出现,由Wilkins首先提出。疾病好发年龄是出生后至2岁时。表现为乳房增大,但无乳头、乳晕增大或色素沉着,不伴有其它性征发育及生长加速。此病属于性早熟的一种变异型,大多为良性自限性疾病,仅极少数会发展成CPP。Fan等调查了意大利1周岁儿童,发现大约有5%的儿童可触及乳房组织。 PT的发生原因有以下几个方面: (1)暂时性不全性HPGA活动。现在,一些证据表明HPGA在儿童期是活动的,LH和FSH在血液和尿液中通过生物测定和免疫测定可以检出。PT病人GnRH激发试验后,表现为FSH占优势反应,并且明显高于对照组,而基础及GnRH激发试验后LH水平与正常对照均无显著差异。而CPP病人GnRH激发试验后,表现为LH占优势反应,并且明显高于对照组及PT病人。(2)受一定水平的雌激素反复刺激。重复多次给予雌激素后,乳房可增大,使乳房达到青春期早期的大小,当雌激素消失时,乳乳房外形并未随之而迅速退化。(3)卵巢卵泡细胞短暂性的少量雌激素分泌。根据组织和超声波测定,儿童时期在对促性腺激素刺激的反应中,卵泡微囊形成增加,从而使雌激素分泌增加。也有报道,雌激素的增加来自于脱氢异雄酮(DHEA),DHEA可以转变成具有潜在活性的性类固醇的代谢过程,可能发生在许多含有雌激素或雄激素感受器的细胞中,如脂肪组织、骨骼、肌肉、乳房、前列腺、皮肤、脑等,特别是肝脏,这些有活性的DHEA代谢物部分可释放进入学循环,并达到靶器官。(4)促肾腺激素分泌不正常。对一些典型的PT女孩的研究提示,她们存在着睡眠期LH分泌释放增加,类似正常的青春期女孩,由于伴有快速的、但又短暂的雌激素水平增高抑制了GnRH反应,推测可能存在短暂的自主性活动的卵巢细胞。(5)血清性激素结合球蛋白(SHBG)增高。Belgoro-sky等研究了17例PT女孩血清SHBG,发现明显高于正常对照组,而血清总睾酮、平均血清非SHBG结合睾酮及游离睾酮都明显低于正常对照组。同时也发现正常对照组血清SHBG随着年龄的增长而明显下降,而PT病人都不存在类似的变化。由此推测PT可能是由于血清SHBG上升导致具有生物活性的、非结合的、游离状态的睾酮减少,从而改变了乳房组织中雌激素/雄激素比例,进而促使乳房发育。(6)外源性的雌激素通过摄入、皮肤吸收、或其它方式的接触也可引起PT。在意大利曾有一次PT的流行,可能由于肉类中雌激素水平过高引起。动物的肝脏可浓缩雌激素,长期大量食用亦可引起本病。另据报道,母乳中含有促性腺激素释放激素,偶也可引起本病。 PT患儿临床表现:低体重儿和足月小样儿(SFD)PT较正常儿童更多见,大多数乳房发育初起时间发生在6个月至2岁。乳房发育大多为双侧对称性的,亦可以是双侧不对称性的或单侧性的。乳房大小从1cm到6.5cm不等,根据Tanner乳房分级标准,乳房发育多数高于B2期。起病时多伴有乳房触痛。单纯性乳房早发育在7岁以内不存在性发育或性功能紊乱。大多数女孩在作出PT诊断后6个月到6年内乳房组织退化,大约有10%的病人乳房发育直到青春期。无须特殊处理。
定义维生素D缺乏性佝偻病(Rickets of VitD Deficiency)是由于儿童体内维生素D不足使钙,磷代谢紊乱,产生的一种以骨骼病变为特征的全身慢性营养性疾病。 摘自《维生素D缺乏性佝偻病防治建议》,《中华儿科杂志》编辑委员会 中华医学会儿科学分会儿童保健学组全国佝偻病防治科研协作组,《中华儿科杂志》2008年3月第46卷第3期. 维生素D的来源;母体—胎儿的转运;食物中的维生素D;皮肤的光照合成。治疗:每日口服维生素D 2 000一4 000 U,待病情明显好转后可减为预防量。不能口服者或严重患者可肌内注射20万一30万U 1次,3个月后改预防量。必须注意在口服或肌内注射大剂量维生素D前和治疗中,补充钙剂800一1000 mg/d,并定期监测血钙、磷和碱性磷酸酶水平,注意随时调整钙剂和维生素D用量。如病情不见恢复,应与抗维生素D佝偻病相鉴别。选用的制剂可为维生素D2胶丸、维生素D2片剂、维生素AD、维生素AD滴剂、维生素D2胶性钙注射液、骨化三醇、阿法骨化醇等。婴幼儿预防1.户外活动:指导家长携带婴儿尽早户外活动,逐渐达1一2 h/d,尽量暴露婴儿身体部位如头面部、手足等。2.VitD 补 充:婴儿(包括纯母乳喂养儿)生后2周摄人VitD 400 U/d(10μg/d)至2岁。VitD补充量应包括食物、日光照射、VitD制剂、VitD强化食品中的VitD含量。如婴儿每日摄人500m l配方奶,可摄取VitD约200U (5μg) ,加之适当的户外活动(尤其是夏季户外活动较多时),可不必另外补充VitD制剂。3. 高危人群补充:早产儿、低出生体重儿、双胎儿生后即应补充VitD 800一1000 U/d(20 -25μg/d) ,3个月后改为400 U/d(10μg/d )。